【前沿资讯】Nature：揭示出GLP-1受体结合一种肽激动剂时的三维晶体结构，有助开发2型糖尿病疗法

在一项新的研究中，Heptares 治疗公司（Heptares Therapeutics，以下称Heptares公司）发布了全长GLP-1（Glucagon-like peptide-1, 胰高血糖素样肽-1）受体结合到一种肽激动剂时的高分辨率X射线晶体结构。相关研究结果于2017年5月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Crystal structure of the GLP-1 receptor bound to a peptide agonist”。

这些发现为理解肽GLP-1的分子作用机制和它们与GLP-1受体的相互作用提供新的认识。重要的是，这种开创性研究进一步验证了基于结构的方法，并且能够利用这些方法开发优化的靶向这种GLP-1受体和相关的G蛋白偶联受体（GPCR）的肽类药物和小分子以便治疗一系列疾病。

GLP-1是一种重要的肽类激素。它通过控制胰腺中的胰岛素释放来调节着葡萄糖稳态平衡。激活GLP-1受体是治疗2型糖尿病的最为重要的和最为有效的机制之一，而且人们也越来越意识到这种靶标在治疗其他的代谢疾病以及心血管疾病和神经疾病中具有巨大的潜力。许多具有改进的稳定性和作用时间的GLP-1肽激动剂已被批准用于治疗2型糖尿病，如艾塞那肽（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）、利西拉来（lixisenatide）、阿必鲁泰（albiglutide）和度拉糖肽（dulaglutide）。

论文通信作者、Heptares公司首席科学家Fiona Marshall说，“来自Heptares公司的这项研究取得的发现是突破性的和非常激动人心的：它们揭示出GLP-1肽配体与GLP-1受体之间的显著复杂的相互作用网络，这解释了为何利用小分子一直很难模拟这种影响。在分子水平上理解这些相互作用可能有助开发小分子药物和优化治疗性的肽分子。这些小分子药物和肽分子不仅靶向GLP-1受体，而且也靶向其他密切相关的参与很多疾病的GPCR靶标。”

GLP-1受体是B类G蛋白偶联受体（B-GPCR）的一个成员。B-GPCR是GLP-1、胰高血糖素、促皮质素释放因子、降钙素和甲状旁腺激素等肽类激素的结构上类似的受体的蛋白家族。B-GPCR是心血管疾病、代谢病、骨科疾病和偏头痛等疾病的治疗靶标，不过它们较强的临床验证数据和结构信息是比较有限的。

原始出处：

Ali Jazayeri, Mathieu Rappas, Alastair J. H. Brown et al. Crystal structure of the GLP-1 receptor bound to a peptide agonist. Nature, Published online 31 May 2017, doi:10.1038/nature22800