Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature

幽门螺杆菌通过解除肠道免疫力和诱导粘液降解微生物群特征来促进结直肠癌变

 

期刊：GUT

IF：31.795

接收日期：2023.4.4

 

 

研究背景

幽门螺杆菌（helicobacterpylori，HP）是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的革兰氏阴性杆菌。

世界卫生组织将其列为I类致癌物；全球感染率高达50%，2022年荟萃分析显示中国人群中幽门螺杆菌感染率近60%，中国也是感染幽门螺杆菌人数最多的国家。HP与胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤、胃癌等疾病密切相关。

 

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）：顾名思义，可发生在结肠和直肠的恶性肿瘤，但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。

2022年初，赫捷院士团队在JNCC发表题为《Cancer Incidence and Mortality in China,2016》全球每年约90万人死于结直肠癌，是第四大致命癌症。在中国，2016年结直肠癌结发病率还位居第五位，新发病例37.6万，死亡病例19.6万。到了2018年，仅二年的时间，结直肠癌就上升两位，成为仅次于肺癌、胃癌的第三大高发癌症，新发病例超过52.1万，死亡病例约24.8万。

 

虽然HP仅感染胃部，但是越来越多的流行病学数据表明，HP感染与多种胃外疾病之间存在关联。其中，幽门螺杆菌感染者患结直肠癌（CRC）的风险增加了近两倍，高于吸烟、饮酒和BMI与肠癌之间的关系。

然而，目前还没人知道背后的原因???

 

 

研究内容&技术路线

 

 

研究结果及分析

1. 幽门螺杆菌促进APC小鼠模型中的肠道癌变

幽门螺杆菌感染促进了肠癌小鼠模型肠癌的发生和发展。

 

 

2.幽门螺杆菌感染在肠道中诱导促炎反应

HP驱动了肠道内一种独特的免疫改变特征:包括肠道中CD3+T细胞（总T细胞）水平增加，而起到免疫抑制作用的调节性T细胞（Tregs）减少，是因为HP感染将Treg细胞重编程为潜在致病性Foxp3+IL-17A+T细胞。

 

 

3.致癌信号通路的激活和杯状细胞的丧失是肠道的特征

在肠上皮细胞中，幽门螺杆菌诱导关键的促癌信号通路STAT3激活，促进肿瘤形成。

 

与此同时，合成并分泌保护性黏液的杯状细胞数量减少，意味着肠道表面的保护性屏障被破坏。

 

4.幽门螺杆菌感染有利于粘液降解微生物群的存在，并形成促炎和促癌微生物群的特征。

肠道菌群也随着幽门螺杆菌的定居发生了剧烈变化，能分解肠道粘液的Akkermansia spp.和Ruminococcus spp.在HP感染小鼠的肠道中显著富集。

 

幽门螺杆菌诱导的微生物群变化能够引起了肠道免疫环境的改变，促进致癌基因信号通路激活，促进肠道癌变。

 

 

5.通过根除来预防幽门螺杆菌诱导的肠道癌变

1.幽门螺杆菌诱导的微生物群变化对肿瘤表型有很大贡献，并且幽门螺杆菌诱导的小肠和结肠癌变是一个多因素过程，涉及促炎性免疫反应、微生物群改变和促癌变信号的相互作用。

2.根除幽门螺杆菌，也可以作为预防结直肠癌的一种重要措施。

 

幽门螺旋杆菌通过塑造肠道和结肠免疫反应，诱导肠道/结肠微生物群和上皮稳态的变化，直接促进结肠癌的发生。根除幽门螺杆菌感染可防止其在结肠中的肿瘤促进作用，为减轻结直肠癌负担提供了潜在的策略。

 

 

6.幽门螺杆菌改变人类结肠稳态。

幽门螺杆菌感染在小鼠肠道中诱发的免疫、上皮特征和微生物组变化，在人体内也存在，进一步坐实了幽门螺杆菌感染和肠癌之间的因果关系。更重要的是，这个研究说明根除幽门螺杆菌感染，有望成为预防肠癌的新策略。

 

 

研究结论

证实了幽门螺杆菌感染在小鼠肠道中诱发的免疫改变（调节性T细胞减少和促炎性T细胞增多）、上皮特征（致癌的STAT3信号增强和杯状细胞减少）和微生物组变化（促炎和粘液降解的微生物增多），在人体内也存在，进一步坐实了幽门螺杆菌感染和肠癌之间的因果关系。

更重要的是，这个研究说明根除幽门螺杆菌感染，有望成为预防肠癌的新策略。

 

 

文献总结

 

不足：

1.Gerhard团队虽然观察到了幽门螺杆菌感染对肠道的影响，但是并没有搞清楚定植在胃部的幽门螺杆菌究竟是如何远程影响肠癌发生的。解开这个问题，或许能给肠癌的防治带来更多的新思路。

2. Akkermansia ：以往研究表明该细菌能够促进肠道屏障完整性，调节免疫反应，抑制炎症；但在本研究中显示在HP感染后akk菌显著增长，并诱导了炎症反应；导致这种截然不同的现象的原因并没有合理的解释（ Ruminococcus 也是潜在的益生菌群）

 

展望：

幽门螺杆菌感染和结直肠癌发生发展具有很强的因果关系，可以考虑纳入CRC的适应性风险评分。根除幽门螺杆菌感染可能是降低这种风险的有效措施。

 

 

文献涉及的实验技术

 

 

 

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