国自然热点 miRNA研究之 “miR-183-5p通过抑制血红素加氧酶-1表达来缓解脑出血后的早期损伤”

miR-183-5p alleviates early injury after intracerebral hemorrhage by inhibiting heme oxygenase-1 expression

miR-183-5p通过抑制血红素加氧酶-1表达来缓解脑出血后的早期损伤

期刊名：AGING；       

2022年影响因子：5.955

脑出血(ICH)具有很高的发病率和死亡率，占中风的10%-15%。它包括大脑中一条或多个血管破裂和血液渗漏到脑实质。脑出血引起的脑损伤可分为两个阶段发生。最初的出血破坏大脑的细胞结构，血肿增加颅内压，影响血流，导致脑疝；第二阶段的脑出血损伤持续数小时或数天，可以加以预防。它涉及局部炎症反应，其特征是凝血成分（如血红蛋白/铁）的释放和血肿周围组织损伤（如血脑屏障的破裂）。

有证据表明，凝血酶、血红蛋白和铁的释放对继发性损伤有明显的促进作用。出血性脑卒中引起的继发性损伤需要有效的治疗

MicroRNAs(miRNAs)可诱导转录后基因沉默，为治疗人类疾病开辟了一种新的策略。临床和临床前研究证实，脑出血后血清或脑脊液中多种miRNAs的表达发生改变；这些miRNAs参与了血脑屏障保护、抗炎反应、抑制小胶质细胞激活和神经元凋亡以及血运重建。

miR-183-5p对脑出血后脑组织损伤和修复的作用及作用机制。

1、脑出血小鼠大脑中miRNA表达的变化

miRNA测序与qPCR检测的结果一致表明，脑出血小鼠大脑中miRNA-183-5p的表达明显降低。

2、miR-183-5p降低了脑出血后的神经功能缺损、血脑屏障通透性和病变体积

①agomir组的病变要小于对照组；

②agomir组的血脑屏障通透性相较于对照组显著降低；

③agomir组的同侧纹状体的脑水肿明显减少；

④miR-183-5p的上调降低了第3天的神经功能缺损，下调增加了神经功能缺损。

3、miR-183-5p减轻了脑出血后的早期炎症反应

①agomir组血肿周围区活化的小胶质细胞数量较低；

②agomir组出血性纹状体中MPO阳性嗜中性粒细胞的数量明显低于对照组；

③agomir组炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α均明显降低；

④miR-183-5p的上调降低了第3天的神经功能缺损，下调增加了神经功能缺损。

4、miR-183-5p可减轻脑出血后的氧化损伤

①agomir组氢乙啶的荧光强度显著降低；

②agomir组的亚铁沉积阳性细胞较少；

③agomir组的4-HNE蛋白水平明显降低。

5、HO-1是miR-183-5p的直接下游靶点

①miR-183-5p和HO-1mRNA之间存在靶向关系；

②agomir组中HO-1的表达明显降低；

③ZnPP抑制HO-1后，IL-1β、IL-6、TNF-α、4-HNE的表达无组间差异。

结论：miRNA-183-5p对脑出血患者早期损伤的保护作用是通过抑制HO-1的表达来实现的。

6、miRNA-183-5p和HO-1影响脑出血后小胶质细胞的存活

①HO-1主要在脑出血后的小胶质细胞中表达，而在agomir组中HO-1的表达显著降低；

②miRNA-183-5p的调控作用与HO-1激活剂或抑制剂相似。

结论：miR-183-5p可能会降低小胶质细胞的存活率，并抑制小胶质细胞促进炎症和氧化损伤。

7、MiR-18 3-5p依赖于Nrf2调控HO-1

①miR-183-5p的上调抑制了Nrf2的磷酸化；

②Nrf2的激活或敲除分别抑制或促进了miR-183-5p的表达，但在没有HO-1的情况下，Nrf2的这种调控作用也缺失。

本片文献证明了小鼠脑出血后miRNA-183-5p的表达显著降低。外源性agomir-183-5p通过抑制HO-1mRNA的表达来降低氧化应激和神经炎症反应。

此外，还证实了miR-183-5p与Nrf2相关，但仅通过HO-1间接相关。miR-183-5p/HO-1轴可能是减少出血性卒中中继发性神经炎症和氧化损伤的一个新的治疗靶点。

1，研究基于前期的工作基础和文献报道，对通路机制进行了深入的研究和探讨，为出血性卒中中继发性神经炎症和氧化损伤的治疗提供了一个新的治疗靶点。

2，体内和体外研究相结合，思路完整。